“DNA uitlezen is een verhaal van alsmaar meer, sneller en goedkoper”

De nieuwste aanwinst van BRIGHTcore (voor de kenners: de MGI DNBSEQ-T7) heeft het formaat van een bescheiden kleerkast, maar achter het zwarte spiegelglas zit het neusje van de zalm op het vlak van DNA-sequencing. Dat mag ook wel voor de prijs.  

Toon Janssen: “Dit toestel kost een miljoen euro, aan het onderhoudscontract zijn we nog eens 150.000 euro per jaar kwijt. Net daarom werken we bij BRIGHTcore samen met een heleboel partners: de universiteiten VUB, UCL en ULB en hun ziekenhuizen UZ Brussel, Saint-Luc, Hôpital Erasme en Huderf. Door de kosten te delen, houden we het betaalbaar. Zowel artsen als onderzoekers van al die instellingen mogen ons stalen bezorgen voor geavanceerde genetische analyses.” 

Plak daar eens een getal op? 
Toon Janssen: “We doen tussen de 28.000 en de 32.000 analyses per jaar. Ongeveer een derde daarvan zijn NIPT-testen, die we doen in samenwerking met het departement genetica. Dat zijn prenatale bloedtesten voor zwangere vrouwen die vertellen of de baby bepaalde chromosoomafwijkingen heeft, zoals bijvoorbeeld het syndroom van Down.”  

NIPT is een standaard klinische test. 
“Dat toont aan hoe snel sequencing geëvolueerd is. Twintig jaar geleden was een DNA-analyse nog exotisch, tijdrovend en peperduur. Vandaag is de techniek routine en betaalbaar, zowel in de kliniek als in het wetenschappelijk onderzoek. De groei van BRIGHTcore liep parallel met die evolutie. We zijn tien jaar geleden begonnen met één sequencer, in het Labo Medische Genetica. Die werd gebruikt voor fundamenteel onderzoek naar zeldzame aandoeningen, onder andere bij de onderzoeksgroep GRAD. Dankzij cofinancieringen met onze partners konden we al die jaren blijven investeren in nieuwe toestellen en IT.”  

Die IT is een belangrijk onderdeel van jullie werking?
“Zeker. De helft van ons budget gaat naar opslagruimte en rekenkracht en vijf van onze tien medewerkers zijn bio-IT-ers. Een humaan genoom bestaat uit drie biljoen basenparen. Zoveel data bijhouden vergt enorm veel opslagruimte. Momenteel zitten we aan twee petabyte, dat is twee miljoen gigabyte. Omwille van privacy-redenen slaan we al die data tot nu toe lokaal op, hier in Jette en in het Nexus Datacenter in Zellik. Daarnaast is er enorm veel rekenkracht nodig om de gewenste genomen in kaart te brengen. Dankzij de komst van grafische chips, de zogenaamde GPU’s, gaat dat wel veel sneller. Voordien was rekenkracht een flessenhals in het sequencing-proces.”    

Wat is er, naast die NIPT-test, nog klinische routine geworden? 
“Op vraag van de oncologie karakteriseren we vaak tumorweefsel uit biopten die bij kankerpatiënten afgenomen worden: we extraheren DNA uit de tumor en sequencen dit. Weten hoe kankercellen gemuteerd zijn en hoe ze genetisch in elkaar zitten, is belangrijk voor de behandeling. Het heeft geen zin om medicatie voor te schrijven die niet helpt voor een bepaald type van kanker.” 

Wordt dit soort van kennis belangrijker in de kankergeneeskunde? 
“Alsmaar belangrijker. Samen met de onderzoeksgroep van oncoloog professor Bart Neyns werken we nu bijvoorbeeld aan technieken om in het bloed na te gaan of een patiënt hervalt na een kankerbehandeling.”  

Zitten er nog andere ontwikkelingen in de pijplijn? 
“Steeds meer onderzoek kijkt niet alleen naar de genetische samenstelling van de tumor, maar ook naar die van de patiënt zelf. Hoe meer we ontdekken over erfelijkheid, hoe beter we beseffen dat veel aandoeningen een belangrijke genetische basis hebben. Wie een tumor krijgt, welk type van tumor dat is, op welke leeftijd die ontstaat: dat wordt voor een groot deel door je DNA bepaald, weliswaar in combinatie met omgevingsfactoren. Hetzelfde geldt voor hoe mensen reageren op medicatie. Wat bij de ene patiënt goed aanslaat, doet niets bij de andere. Pas als we die processen goed begrijpen, kunnen we de beste therapie uitwerken, op maat van de patiënt. Farmacogenetica, heet dit nieuwe onderzoeksveld.” 

Geldt dit ook voor andere medische specialismen? 
“Neem de dermatologie. Mensen met verschillende huidaandoeningen krijgen vaak eenzelfde behandeling voorgeschreven, bijvoorbeeld een zalf op basis van  corticoïden. We weten dat dit niet bij alle patiënten en aandoeningen even goed werkt. Samen met de Skin Research Group van professor Jan Gutermuth proberen we nu op basis van genetische sequencing van huidbiopten te ontdekken welke immunologische reacties een rol spelen. Zo kunnen we hopelijk voorspellen hoe patiënten zullen reageren op bepaalde behandelingen. Dit is opnieuw geneeskunde op maat van de patiënt.” 

Jullie werken met veel verschillende disciplines samen? 
“Dat maakt het ook zo boeiend. In de faculteit geneeskunde zijn er bijna geen onderzoeksgroepen waarmee we geen contact hebben: bijna iedereen maakt gebruik van de een of andere vorm van sequencing. We hebben een twintigtal types van sequencing, bijvoorbeeld genoom sequencing, RNA sequencing, methylatie sequencing,…. Welke technologie we kiezen, hangt af van welk deel van het genetisch materiaal we precies in kaart willen brengen.” 

Schets eens kort de evolutie in die technieken? 
“In het begin deden we sequencing op een bulkbiopt: we mixten alle cellen van een staal door elkaar en keken naar de gemiddelde genexpressie in dat mengsel van cellen. De volgende stap was single-cell sequencing. Daarbij isoleer je één cel en sequence je alleen die. Dat herhaal je met duizenden cellen uit een staal. Zo krijg je een beter beeld van de variabiliteit van de cellen in een weefsel. Dat kan belangrijk zijn, bijvoorbeeld in kankeronderzoek en geneeskunde. Een tumor begint met één cel die evolueert en muteert, maar daarna ontstaat een stamboom met alsmaar nieuwe takken en mutaties. De ene kankercel is agressief, de andere nog niet, de ene reageert niet op een bepaalde behandeling, de andere wel. Elke tumor is zo een heterogeen samenspel van verschillende cellen. Die kennis is zowel belangrijk om te begrijpen hoe een tumor evolueert als voor de behandeling. Als je bij een biopsie bijvoorbeeld maar één type van kankercellen selecteert en andere niet, ontbreken er belangrijke stukjes in de puzzel.”  

Ik voel een maar komen. 
“Single-cell sequencing is beter dan bulkbiopt sequencing, waarbij het weefsel gewoon vermalen werd. Maar met single cell sequencing weet je nog niet waar al die cellen precies vandaan kwamen. Welke types van kankercellen zitten waar in de tumor? In het centrum? Aan de rand? Met spatial transcriptomics kan je dat wel achterhalen. Je legt daarbij een dun weefselschijfje op een glasplaatje met duizenden barcoded probes. Die probes vangen erfelijk materiaal op, geven elke molecule een locatiecode en analyseren dan alles via sequencing. Zo krijg je een kaart met gen-activiteit over het hele weefsel, waarbij je precies ziet welke cel waar zit en wat hij doet. Om spatial transcriptomics op punt te zetten, werken we momenteel samen met de dienst pathologie en de onderzoeksgroep van professor Ilse Rooman.”

Dit vergt steeds betere sequencers? 
“Ook op dat vlak is er de laatste twintig jaar een revolutie geweest, met toestellen die steeds meer analyses aan kunnen en daar steeds minder tijd voor nodig hebben. Met als voorlopige kers op de taart van BRIGHTcore de MGI DNBSEQ-T7. In dat toestel kunnen we op een nacht tijd vier runs doen, met per run zestien humane genomen. Voorlopig volstaat dat, maar over een paar jaar tijd zal dat alweer krap zijn: de vraag vanuit het ziekenhuis en de onderzoekswereld blijft maar toenemen. Daarom hebben we onlangs een nieuwe FWO-aanvraag gedaan voor de aankoop van de volgende sequencer, waarmee we binnen vijf uur resultaten kunnen genereren. Deze evolutie zal alleen maar sneller gaan.” 

Zeker als er nog eens een pandemie over ons heen rolt! 
“Tijdens de COVID-19 pandemie waren we, in samenwerking met microbiologie, inderdaad een van de centra die de genotypering van de verschillende covidvarianten deden. Ook dat is sequencing. We doen dit ook voor bacteriën en andere micro-organismen. Dat is belangrijk om te weten welke antibiotica je best voorschrijft of om uitbraakziektes in kaart te brengen. Denk aan de STEC-bacterie. Die gevaarlijke variant van E. coli zorgde recent in verschillende Belgische woonzorgcentra voor gezondheidsproblemen en overlijdens. Door dergelijke bacteriën genetisch te karakteriseren, kan je nagaan hoe ze zich verspreiden.”